Defendía el sector central del muelle. Tras el saqueo anglo-holandés de 1596 los baluartes de Santiago, Santa Cruz y San Felipe serían los primeros en construirse. Unidos entre sí por murallas, serían la primera estructura defensiva moderna de la Bahía.
Estaba pensado para proteger de un extremo a otro todo el arco que constituía el puerto de la ciudad, lugar de mayor riesgo de sufrir un ataque. En el extremo exterior del puerto se construyó el baluarte de San Felipe; junto al Frente de tierra, el semibaluarte De Santiago; y entre los dos,el baluarte de Santa Cruz.
En la imagen de Anton Van de Wyngaerde se reproduce el estado de las defensas de la ciudad hacia el muelle en 1567: a la izquierda el baluarte de Santiago y en el extremo derecho el de San Felipe, ambos ya con cañones instalados. En el centro la plataforma de la Santa Cruz apenas emerge por encima del mar. También en el muro del Frente de Tierra asoman cañones sobre la nueva plataforma central. Entre los tres baluartes hay trozos dispersos de murallas. No está realizada la conexión entre el frente de la bahía y el Muro de tierra, con una amplia apertura entre Santiago y éste.
Los baluartes de Santa Cruz y Santiago quedaron distanciados de la costa por las obras de relleno para la estación de ferrocarril y el puerto actual. Estaba en lo que hoy es el Paseo de Canalejas hacia la plaza de las Tortugas. Podemos ver algunos restos en el aparcamiento subterráneo de Canalejas. Al realizar las obras también aparecieron cañones procedentes de este baluarte, algunos de los cuales se instalaron en el paseo de San Carlos sobre reproducciones de sus cureñas. Se colocaron otros dos procedentes del mismo yacimiento sobre las Puertas de Tierra y otros dos en la reubicada batería de la Segunda Aguada.
Las obras del puerto comenzaron en 1557 precisamente por los cimientos de estos tres baluartes, considerados los principales de los previstos. Vespasiano Gonzaga proyectó a mediados de los años 70 del siglo XVI dos nuevos baluartes a ambos lados de Santa Cruz. La idea era que al disminuir la distancia entre baluartes consecutivos conseguía la artillería alcanzar una mayor superficie, reduciendo los puntos muertos en la entrada al puerto. A finales de los 80 se terminó la muralla de la bahía, que enlazaba los cinco baluartes.
En su día fue modificado para construir sendos edificios paralelos que se pueden ver en la maqueta del Museo Histórico Militar de Sevilla. Como se explicó al hablar dela plaza de España, la idea se planteó al trasladar la Casa de Contratación de Sevilla a Cádiz, proyectándose un edificio para la Aduana y otro para la Casa de Contratación y Consulado, que no se llegó a construir por la regulación del Libre Comercio entre 1765 y 1778. La Casa de Contratación se suprimió en 1790.
Si tenemos en cuenta que la orden de construcción de la Aduana llegó en 1764 (se terminó la obra en 1773), es lógico pensar que tras el comienzo de la liberación del comercio con América y la pérdida de funciones de la Casa de Contratación, se optara por no construir el segundo edificio. Las obras eran complejas y costosas, puesto que había que intervenir en la muralla, modificando los baluartes de San Antonio y Santa Cruz.
